5-ALA(5-アミノレブリン酸)の効果：COVID-19ウイルスに対する抗ウイルス作用が研究で証明

長崎大学の研究チームが2020年に発表した研究によると、5-ALA(5-アミノレブリン酸)がSARS-CoV-2ウイルスの感染を強力に抑制する効果が証明されました。この天然アミノ酸の抗ウイルス効果が、COVID-19治療への新たな可能性を示しています。

5-amino levulinic acid inhibits SARS-CoV-2 infection in vitro

5-ALAの効果：SARS-CoV-2感染を強力に抑制

研究で証明された5-ALAの抗ウイルス効果とは

長崎大学を中心とする研究チームが発表した研究結果によると、5-ALA（5-アミノレブリン酸）は試験管内（in vitro）においてSARS-CoV-2の感染を有意に抑制することが科学的に証明されました。この効果はヒト由来のCaco-2細胞およびサル由来のVeroE6細胞の両方で確認されており、細胞毒性もほとんど示さないという大きな利点があります。

5-ALAは動物や植物、菌類、細菌など、ほぼすべての生物に存在する天然のアミノ酸です。私たちの体内では常に自然に生成され、また日常的な食事からも摂取しています。体内では8分子の5-ALAが結合してプロトポルフィリンIX（PPIX）を生成し、さらに二価鉄イオンが挿入されることでヘムが生成されます。このヘムはヘモグロビンやミオグロビン、シトクロムなど様々なタンパク質複合体の構成要素となり、酸素運搬や電子伝達など多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を担っています。

研究ではSARS-CoV-2のJPN/NGS/IA-1/2020株（日本人患者から分離された株）を使用し、5-ALAによる前処理を行った細胞における感染率を測定しました。その結果、5-ALAは濃度依存的にウイルス感染を抑制し、特にヒト由来のCaco-2細胞ではIC50（50%阻害濃度）が39μMと非常に低濃度でも効果を示すことが判明しました。これは5-ALAが潜在的に強力な抗SARS-CoV-2活性を持つことを示す重要な発見です。

また、この研究では5-ALAと鉄供給源である二価鉄クエン酸ナトリウム（SFC）の併用効果も検討されましたが、単独使用と同程度の抗ウイルス効果が確認されています。これらの結果は、5-ALAがCOVID-19に対する安全で効果的な治療法開発において有望な候補であることを示唆しています。

5-ALAとSARS-CoV-2：研究結果の詳細

5-ALAのCOVID-19ウイルスへの作用メカニズム

5-ALAの抗ウイルス作用のメカニズムについて、研究者たちはG-四重鎖（G-quadruplex、G4）構造との相互作用に関連している可能性を指摘しています。G4はDNAやRNAのグアニンが豊富な領域で形成される四重らせん構造であり、ゲノムの安定性や遺伝子発現、タンパク質の品質管理などを調節する重要な役割を持っています。

最近の研究により、SARS-CoV-2を含む多くのウイルスにはG4構造が存在し、これらがウイルスの複製サイクルを調節していることが明らかになっています。特に、SARS-CoV-2のRNAゲノムにはG4構造が確認されており、ウイルスの非構造タンパク質3（Nsp3）にはSARS特有のマクロドメイン（SUD）様モチーフが存在すると予測されています。このSUDはG4構造に結合する能力を持ち、ウイルスのゲノム複製/転写において重要な役割を果たしていると考えられています。

5-ALAの代謝産物であるヘムはG4構造のリガンド（結合分子）として知られています。外部から5-ALAを補給することで細胞内でのPPIXやヘムの生成が増加し、これらが宿主やウイルスゲノムのG4構造とウイルスタンパク質Nsp3または宿主G4結合タンパク質との相互作用を阻害することで、SARS-CoV-2の感染を抑制している可能性があります。

また、研究チームはVeroE6細胞で5-ALA処理によりPPIXが徐々に蓄積することを観察しており、これが5-ALAの抗SARS-CoV-2活性の時間依存的な増加と相関していました。これらの観察結果から、5-ALAの代謝産物であるPPIXやヘムが細胞内でウイルス感染に影響を与えていると推測されています。このメカニズムの詳細は今後のさらなる研究によって解明されることが期待されています。

5-ALAの投与タイミングと効果の関係性

研究では、5-ALAの前処理時間によって抗ウイルス効果が異なることも明らかになりました。VeroE6細胞では、72時間の前処理で効果が見られましたが、48時間の前処理では有意な抗ウイルス効果が観察されませんでした。これは、5-ALAがPPIXやヘムに代謝されて蓄積するのに十分な時間が必要であることを示唆しています。

一方で興味深いことに、ヒト由来のCaco-2細胞では48時間の前処理でも5-ALAの抗ウイルス効果が確認されました。この違いは、Caco-2細胞での5-ALAの代謝がVeroE6細胞よりも効率的である可能性を示唆しています。実際に、Caco-2細胞は5-ALAの吸収、代謝、排泄の研究に用いられており、外因性の5-ALAを効率的に代謝することが知られています。

また、用量依存性の実験では、VeroE6細胞における5-ALAのIC50が570μMであったのに対し、Caco-2細胞では39μMと約15倍低い濃度で効果を示しました。これはヒト細胞における5-ALAの抗ウイルス活性がより強力であることを示しており、臨床応用における有望な指標となります。

これらの結果から、5-ALAの効果は投与タイミングと細胞種に依存することが明らかになりました。特にヒト細胞で強い効果を示すことは、5-ALAがヒトにおけるCOVID-19治療に有効である可能性を高めています。さらに、全ての試験濃度（最大2,000μM）において有意な細胞毒性が観察されなかったことから、5-ALAは安全性の高い治療候補であると言えます。今後は適切な投与タイミングや用量を決定するための研究が期待されています。

5-ALAによるCOVID-19治療の将来性

5-ALAの高い安全性と生体利用率

5-ALAの最も注目すべき特徴の一つは、その高い安全性と生体利用率です。5-ALAはほとんどの動植物や微生物に存在する自然なアミノ酸であり、私たちは日常的に食事からこれを摂取しています。また、体内でも常に合成されており、生理的に馴染みのある物質です。

5-ALAは経口摂取が可能で、腸管からの吸収効率が高いことが知られています。臨床研究によると、経口投与された5-ALAは効率的に体内に取り込まれ、その生体内利用率は比較的高いことが報告されています。これは、PPIXなどの他のポルフィリン類と比較して大きな利点です。PPIXは腸管からの吸収が不十分で、細胞内への取り込みも効率的ではないため、医薬品としての実用性は限られています。

また、5-ALAは既に複数の臨床応用がされている物質です。例えば、癌の光線力学的診断・治療（5-ALAが癌細胞に蓄積しやすい性質を利用）や、糖尿病などの代謝性疾患の治療補助としての使用実績があります。これらの既存の応用から、5-ALAの安全性プロファイルは比較的よく理解されています。

これらの特性から、5-ALAはCOVID-19の様々な重症度の患者に対して処方できる可能性があります。特に、軽度から中等度の症状を示すCOVID-19患者は疾病伝播の主要な源となっているため、このような患者層に対する治療薬の開発は疾病の蔓延を抑制する上で重要です。5-ALAは医薬品または栄養補助食品として、安全かつ容易に幅広い人口に処方することができるため、パンデミックコントロールの観点からも有望な候補と言えます。

5-ALAの抗炎症作用とCOVID-19重症患者への応用

5-ALAの可能性をさらに高めているのは、その抗炎症作用です。5-ALAは体内でヘムに代謝された後、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現を誘導することが知られています。HO-1は抗炎症作用や抗酸化作用を持つ酵素であり、様々な疾患モデルにおいて保護的な役割を果たすことが示されています。

COVID-19の重症例では、サイトカインストームと呼ばれる過剰な炎症反応が重要な病態生理学的特徴となっています。この過剰な炎症反応は肺組織の損傷や多臓器不全につながり、患者の予後を悪化させる主要な要因となっています。5-ALAの抗炎症作用はこのような炎症カスケードを緩和し、COVID-19の重症化を防ぐ可能性があります。

研究によると、経口投与された5-ALAと二価鉄は健康な被験者の末梢血単核球におけるHO-1発現を誘導することが報告されています。このことから、5-ALAはウイルスの直接的な抑制だけでなく、宿主の免疫反応を調節することでもCOVID-19の病態に好影響を与える可能性があります。

さらに、5-ALAは現在承認されている治療薬や主要な候補薬とは異なるクラスの薬剤です。そのため、既存の治療法と併用することで相乗効果を発揮する可能性や、薬剤耐性ウイルスに対しても効果を示す可能性があります。このような特性から、5-ALAは感染症の治療だけでなく予防においても新たな選択肢を提供する可能性があります。

今後のメカニズム研究や動物実験によるさらなる分析が期待されており、5-ALAのCOVID-19治療における真の可能性を解明するためのさらなる研究が必要とされています。

まとめ

5-ALA（5-アミノレブリン酸）の研究は、SARS-CoV-2感染に対する強力な抑制効果と高い安全性を示しました。天然由来で体内にも存在するこのアミノ酸は、抗ウイルス作用と抗炎症効果の両面からCOVID-19治療に貢献する可能性があります。今後の臨床研究によって、5-ALAがパンデミック対策の新たな選択肢となることが期待されています。